北京博仁医院 杨帆：移植前预处理，清髓、减低毒性 or 非清髓？

造血干细胞移植(HSCT,简称干细胞移植),泛指将各种来源的正常造血干细胞在患者接受超剂量化(放)疗后,通过静脉输注入受体内,以替代原有的病理性造血干细胞,从而使患者正常的造血及免疫功能得以重建。

医生在进行移植的时候都是根据每一个病人的不同病情进行合理的方案组合,例如,移植物的选择,是骨髓、外周血还是脐血;是自体移植、同基因移植还是异基因移植;是选择清髓性预处理(MAC)、减低毒性预处理(RIC)还是非清髓性预处理。今天,我们来讲讲造血干细胞移植预处理的原则及方案改进。

预处理的目的是什么?

根据移植前的预处理方案强度,预处理分为清髓性预处理(MAC)、减低毒性预处理(RIC)和非清髓性预处理。预处理的目的,第一是尽量清除所有的肿瘤细胞,但是因为肿瘤细胞可能躲藏在化疗药物无法到达的地方,比如中枢或睾丸等庇护所,所以清髓性预处理方案也不一定能完全清除100%肿瘤细胞;第二是免疫抑制,异基因移植需要摧毁患者的免疫系统,避免患者的免疫系统攻击供者细胞,确保供者细胞的顺利植入;第三是在骨髓中为新的造血干细胞提供造血龛。医生会基于上述三个目的制订预处理方案。

预处理的制订理念是什么?

预处理方案涉及免疫抑制强度和清髓强度两个方面。例如,我们常说的环磷酰胺/TBI(Cy/TBI)方案就是经典的免疫抑制强度和清髓强度都很强的清髓性预处理方案。对于一个恶性程度非常高的肿瘤,我们当然希望预处理的免疫抑制强度和清髓强度都很强,这样能够清除肿瘤又不容易复发。但是需要考虑到,有一些患者无法耐受如此强度的预处理方案,比如,移植之前身体状况不佳的患者、脏器功能受损或年龄偏大的患者,往往无法耐受高剂量放化疗的毒性反应。这种情况下,医生就需要减低放化疗的毒性,在干细胞植入后,再通过后续一系列的治疗预防白血病的复发。这种预处理方案就是减低毒性的预处理方案(RIC)。

RIC有哪些优点和缺点?

RIC的优点在毒性降低,减轻了预处理毒性对患者的脏器功能的影响,从而减少身体组织损伤,进一步降低移植物抗宿主病(GVHD)的发生率。而RIC的缺点在于,相较于清髓性的预处理,可能有部分患者早期发生混合嵌合。通过对比发现,相较于清髓性预处理方案,RIC方案并不影响患者的复发率,且存活率是增加的,移植相关死亡率是下降的。2007至2017年间国际骨髓登记处的移植数据显示,RIC方案中,占比最大的是我们北京博仁医院常用的BU+FLU方案。所以目前最主流的方案是减低毒性的预处理方案。

预处理的分类

接下来,给大家梳理一下预处理方案的基本骨架和平时用到的药物。目前预处理分为清髓预处理和非清髓预处理。其中清髓预处理包括经典清髓预处理和减低毒性预处理。

1.经典清髓(MAC)骨架方案

一种是环磷酰胺/全身照射(Cy/TBI),是化疗加放疗的骨架方案;另一种是白舒非/环磷酰胺(BU/Cy),是一种纯化疗的方案。

2.减低毒性(RIC)骨架方案

减低毒性(RIC)骨架方案是用氟达拉滨(Flu)代替了环磷酰胺,降低了环磷酰胺的毒性,同时应用氟达拉滨较强的免疫抑制作用使得供者的细胞能够顺利植入。其中也有包含放疗(TBI/Flu)或不包含放疗(BU/Flu)两种骨架方案。

接下来,重点给大家讲解一下北京博仁医院常用的预处理和预防GVHD的组合方案:GIAC方案及PTCy方案。

GIAC方案的骨架方案是经典MAC。其中G是指G-CSF动员,I是指早期强化的免疫抑制,A是指应用ATG,C是指联合移植骨髓(BM)和外周血干细胞(PBSC)。但是,初始GIAC方案的GVHD发生率较高,比如皮疹、腹泻,病毒激活发生率高,移植相关死亡率(TRM)高。因此,北京博仁医院改进了GIAC方案,减低阿糖胞苷的用量、用氟达拉滨代替环磷酰胺,减少了毒性反应,增强了免疫抑制。总的来说,北京博仁医院更换骨架方案为RIC,总体预处理强度减弱!那我们移植效果如何呢?我们发现,预处理强度减低后,移植后患者的aGVHD发生率下降,cGVHD发生率也下降,移植后生存率升高。

PTCy方案的骨架方案是减低毒性方案RIC。P是指Post,后置;T就是Transplantation,移植;Cy即环磷酰胺。PTCy就是在移植后采用环磷酰胺,用于清除供者移植物中的淋巴细胞。PTCy方案降低了GVHD的发生率,而且其在单倍体移植中降低GVHD的表现优于同胞全相合和非血缘移植。北京博仁医院对PTCy方案进行了改进,形成了自己特色的预处理方案。针对单倍型移植,PTCy方案将是未来应用比较好的一种预处理方案。PTCy方案的优点在于每人都有供者,非复发死亡(NRM)下降;GRFS(无GVHD无复发生存)率升高;免疫功能重建更快,而且减少病毒/真菌感染,减少了免疫抑制剂的使用,减少了传统移植方法的毒性。而它的缺点在于存在一定的植入失败率。

结语

总的来说,移植预处理方案非常重要,主要分为清髓方案、减低毒性方案及非清髓方案。预处理方案与预防GVHD方案的适当组合决定移植疗效。医生会根据患者的脏器功能和移植前病情个体化制定方案。

作者简介

杨帆

北京博仁医院血液二科(移植技术)

副主任医师  军事医学科学院硕士

从事血液科工作16年 , 专业方向为各种恶性血液病的诊治及自体、异体造血干细胞移植,老年血液病诊治,噬血细胞综合征的诊治。

擅长:白血病、骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)、多发性骨髓瘤等恶性血液病的自体及异基因造血干细胞移植及移植后合并症的诊治。

出诊时间: 每周二  下午13:30-17:00